РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

мед.

Заболеваемость раком молочной железы значительно увеличилась за последние 10 лет: заболевание возникает у 1 из 9 женщин. Наиболее частая локализация — верхненаружный квадрант.

✎ Генетические аспекты

● Лишь в 20% случаев имеется соответствующий семейный анамнез; тип наследования аутосомно-доминантный (по материнской линии)

● Выявлены семьи, имеющие гены предрасположенности к развитию рака молочной железы — BRCA1 (113705, 17q21, R) и BRCA2. В этих семьях отмечают многочисленные случаи заболевания раком молочной железы у родственников 1-й и 2-й степени родства и раком яичников. Примерно у 1 из 400 женщин в США имеется мутация гена BRCA1. При наличии гена BRCA1 рак молочной железы развивается в 85% случаев. Мужчины — носители мутантного гена BRCA2 — подвержены высокому риску развития рака молочной железы

● Рак молочной железы, яичника и эндометрия также развивается при мутациях гена Е-кадгерина (192090, 16q22.1, СОЯ/, UVO, R), белка межклеточных взаимодействий

● Рак молочной железы может быть компонентом синдрома семейного рака

● см. также Опухоли, предрасположенность генетическая (nl), Синдром Линча (nl), Приложение 2. Наследственные болезни; картированные фенотипы,

.

❐ Факторы риска

● Наличие семейного рака молочной железы (особенно рака в пременопаузе у прямых родственников)

● Раннее менархе

● Позднее наступление менопаузы

● Поздние первые роды (после 30 лет) и нерожавшие женщины

● Фиброкистоз и участки атипической гиперплазии в молочной железе

● Инвазивный или неинвазивный рак молочной железы (внутрипротоковый или дольковый рак in situ) в анамнезе

● Мутации генов BRCA-1, BRCA-2 и BRCA-3

● Рак молочной железы, яичника и эндометрия также развивается при мутациях гена Е-кадгерина, одного из группы белков межклеточного взаимодействия (192090, 16q22.1, CDH1, UVO, R). Патологическая анатомия. Раки молочной железы — преимущественно аденокарциномы; различают протоковый и дольковый раки, представленные инфильтрирующими и неинфильтративными формами. Формы опухолей молочной железы

● Папиллярный рак (1% всех случаев рака молочной железы) — внутрипротоковое неинвазивное новообразование низкой степени злокачественности

● Медуллярный рак (5-10%) — чаще большая объёмная опухоль со слабой способностью к инвазивному росту, окружённая лимфоцитарным валом. Прогноз (по сравнению с инфильтрирующим протоковым раком) более благоприятный

● Воспалительный рак (маститоподобный, 5-10%) распространяется по лимфатическим сосудам кожи, что сопровождается её покраснением, уплотнением и рожеподобным воспалением, повышением температуры тела

● Инфильтрирующий протоковый скиррозный рак (70%) характеризует образование гнёзд и тяжей опухолевых клеток, окружённых плотной коллагеновой стромой

● Болезнь Педжета (рак соска и ареолы молочной железы) — разновидность рака молочной железы; характерно экземоподобное поражение соска. В глубоких слоях эпидермиса выявляют происходящие из эпителия апокриновых желез крупные клетки со светлой цитоплазмой. Существенное значение имеет цитологическое исследование мазка, взятого с изъязвлённой поверхности

● Состояние эстрогеновых рецепторов (ЭРц). Раки молочной железы классифицируют по наличию или отсутствию ЭРц. Состояние ЭРц может целиком изменить течение болезни

● ЭРц-позитивные опухоли чаще отмечают в постменопаузе. Около 60-70% первичных раков молочной железы характеризует наличие ЭРц

● ЭРц-негативные опухоли чаще наблюдают у больных в пременопаузе. У одной трети больных с ЭРц-негативными первичными раками молочной железы в последующем регистрируют развитие рецидивных ЭРц-позитивных опухолей.

Клинические стадии основаны на классификации TNM (см. также Опухоль, стадии)

● Стадия I: опухоль менее 2 см в диаметре, нет вовлечения лимфатических узлов и отдалённых метастазов. 5-летняя выживаемость — 85%

● Стадия II: опухоль 2-5 см в диаметре; пальпируют подвижные подмышечные лимфатические узлы; отсутствие отдалённых метастазов. 5-летняя выживаемость — 66%

● Стадия III: опухоль более 5 см в диаметре; возможно локальное прорастание; пальпируют лимфатические узлы за пределами подмышечной области; отсутствие отдалённых метастазов. 5-летняя выживаемость — 41%

● Стадия IV характеризуется отдалёнными метастазами. 5-летняя выживаемость — 10%

● Степень излеченности определяют только по прошествии 10 лет после проведённого лечения

.

❐ Диагностика

● Симптомы

● Пальпируемое образование, единичное или множественное, плотное, иногда с втяжением кожи в виде лимонной корочки

● Боли в области молочной железы

● Увеличенные плотные подмышечные лимфатические узлы

● Среди пациенток с увеличением подмышечных лимфатических узлов у 1/3-1/2 находят рак молочной железы. Исключают болезнь Хдджкена, рак лёгкого, яичников, поджелудочной железы и плоскоклеточную карциному кожи

● Показана слепая мастэктомия (удаление молочной железы без предварительного цитологического исследования).

● Ранняя диагностика. Обычное самообследование молочной железы и маммография обеспечивают раннее обнаружение раковых опухолей. Самостоятельный осмотр рекомендуют выполнять ежемесячно по окончании менструации

● Самообследование молочной железы. Все женщины должны владеть техникой самообследования молочной железы. Обследование необходимо выполнять ежемесячно после менструаций, когда набухание железы меньше препятствуют обнаружению опухоли

● Маммография. Всем женщинам в возрасте от 35 до 40 лет рекомендовано проведение маммографии

● При наличии факторов риска женщинам 40-50 лет рекомендована маммография ежегодно или 1 раз в 2 года, а в возрасте старше 50 лет — ежегодно

● Женщинам, относящимся к группам риска, рекомендована ежегодная маммография начиная с максимально раннего возраста.

● УЗИ проводят для определения солидного или кистозного характера образования (пальпируемого или непальпируемого).

● Аспирационная биопсия с последующим цитологическим исследованием аспирата подтверждает диагноз.

● Эксцизионная биопсия — метод выбора в диагностике заболеваний молочной железы. Проведение биопсии не всегда возможно при глубоко расположенных образованиях

● В биоптате определяют эстрогенные и прогестероновые рецепторы. Рецепторпозитивные опухоли чаще поддаются гормональной терапии и имеют лучший прогноз

● Цитометрия в протоке проводится для определения диплоидности (ДНК-индекс равен 1,00) или анэуплоидности (ДНК-индекс не равен 1,00) и фракции клеток в S-фазе митоза. Анэуплоидные опухоли с высокой фракцией S-фазы имеют худший прогноз.

✎ Лечение: карцином молочной железы — комбинированное (хирургическое, химио-, лучевая и гормональная терапия). Предоперационная подготовка.

● Критерии неоперабельности по Хаагенсену

● Обширный отёк молочной железы

● Наличие узлов-сателлитов

● Воспалительная карцинома лимфатических сосудов и лимфатических узлов молочной железы; связок, поддерживающих молочную железу

● Метастазы в надключичные лимфатические узлы

● Отёк верхней конечности

● Отдалённые метастазы.

● Инструментальное исследование наличия отдалённых метастазов

● Сканирование костей

● Печёночные функциональные тесты

● Рентгенография грудной клетки

● КТ грудной клетки выполняют для обследования надключичной области и средостения

● Радиоизотопное или КТ-сканирование мозга показано при наличии неврологической симптоматики

● КТ брюшной полости проводят для исключения поражения надпочечников, яичников, печени.

● Беременность на момент установления диагноза карциномы не является противопоказанием к мастэктомии. Химиотерапия не показана. В некоторых случаях прибегают к лучевой терапии и сохранению молочной железы. Вопрос о сохранении беременности решают вместе с женщиной.

✎ Хирургическое лечение

● Оптимальный хирургический подход определяют следующие факторы

● стадия болезни

● размер опухоли

● локализации опухоли в молочной железе

● размер и форма молочной железы

● число опухолевых очагов в молочной железе

● имеющиеся в распоряжении технические возможности для лучевой терапии и хирургического вмешательства

● желание больной сохранить молочную железу.

● В большинстве случаев применяют модифицированную радикальную мастэктомию. Операции с сохранением молочной железы (например, тилэктомия) позволяют правильно оценить распространённость опухолевого процесса и улучшают косметический результат; однако возможность сохранения железы имеется не у всех больных.

● Противопоказания для органосохраняющих операций на молочной железе

● Крупная опухоль в маленькой молочной железе (повышается вероятность негативного косметического результата)

● Расположение первичных опухолей вблизи соска

● Более одной опухоли в молочной железе

● Противопоказания к лучевой терапии

● Запущенность заболевания (например, стадия II и более)

● Большая зона внутрипротокового поражения или наличие микрокальцификатов.

● Операция может быть радикальной или паллиативной

● Удаление всей поражённой молочной железы необходимо по причине многофокусности заболевания. Примерно у 30-35% пациенток находят предраковые или раковые поражения в участках, соседних с поражённым первичной опухолью

● Удаление подмышечных лимфатических узлов необходимо для определения поражения узлов и стадии заболевания.

● Виды операций

● Лампэктомия (секторальная резекция), лимфаденэктомия подмышечных лимфатических узлов (1-го и 2-го уровня) и послеоперационное облучение применяют при небольших первичных опухолях (менее 4 см) и при интрадуктальных карциномах

● Простая мастэктомия (операция Мадена) включает удаление молочной железы с околососковым пространством совместно с удалением лимфатических узлов 1-го уровня

● Модифицированная радикальная мастэктомия (операция Пэйти). Удаляют кожу вокруг железы,

молочную железу, малую грудную мышцу и жировую клетчатку с лимфатическими узлами подмышечной, подключичной и подлопаточной областей

● Уровень выживаемости и частота рецидивов при этой операции сравнимы с такими же при радикальной мастэктомии (операция Холстеда)

● Косметический дефект меньший, чем после мастэктомии по Хдлстеду. Реконструктивная операция — субпекторальное протезирование

● Радикальная мастэктомия Холстеда. Вместе со всеми тканями, указанными выше, удаляют и большую грудную мышцу

● Длинный грудной нерв сохраняют во избежание денервации передней зубчатой мышцы и развития симптома крыловидной лопатки

● Операция Холстеда приводит к выраженной деформации грудной клетки. Эффективна в предотвращении рецидивов заболевания

● Обширная радикальная мастэктомия включает удаление лимфатических узлов средостения. Операция показана при больших или медиально расположенных опухолях с наличием внутригрудных (парастернальных) метастазов. Высокий риск интраоперационной летальности

● Операции по реконструкции молочной железы выполняют одновременно с мастэктомией либо вторым этапом после полного заживления первичной операционной раны. Лучевая терапия

● Предоперационная. Больные раком молочной железы после установления диагноза получают курс предоперационной лучевой терапии на молочную железу и зоны регионарного метастазирования.

● Послеоперационная. Больные, перенёсшие удаление опухоли и подмышечных лимфатических узлов и не прошедшие курс предоперационной лучевой терапии, должны получать заключительную лучевую терапию на область молочной железы и лимфатических узлов (при обнаружении в них метастазов).

● Облигатная послеоперационная. Больные раком молочной железы должны получать послеоперационное облучение при наличии любого из нижеперечисленных факторов риска

● Размер первичной опухоли более 5 см

● Метастазирование более чем в 4 подмышечных лимфатических узла

● Опухоль достигает резекционной линии, проникает в грудную фасцию и/или мышцу либо распространяется из лимфатических узлов в подмышечную жировую клетчатку.

● Больные с высоким риском отдалённого метастазирования могут получать лучевую терапию до завершения адъювантной химиотерапии либо её можно проводить совместно с облучением. Послеоперационное облучение подмышечной впадины повышает риск отёка верхней конечности. Адъювантная химиотерапия замедляет или предупреждает рецидив, улучшает выживаемость больных с метастазами в подмышечные лимфатические узлы, а также у части больных без подмышечных метастазов.

● Комбинированная химиотерапия предпочтительнее монотерапии, особенно при метастазирующем раке молочной железы. Приём препаратов шестью курсами либо в течение 6 мес — оптимальный по эффективности и по длительности метод лечения.

● Препараты выбора (при отсутствии значительных токсических реакций следует назначать в максимальных дозах

● Сочетание циклофосфамида (циклофосфан), метотрексата и фторурацила

● При высокой степени риска развития рецидивов или метастазов возможно назначение сочетания цик-лофосфана, доксорубицина гидрохлорида и фторурацила

● Альтернативные препараты при метастазирующем раке: сочетание доксорубицина, тиофосфамида и винбластина; таксол (паклитаксел).

Адъювантная гормональная терапия

● Гормональное лечение Позитивный ответ на гормональную терапию вероятен при следующих условиях: длительный период без метастазирования (>5 лет), пожилой возраст, наличие метастазов в костях, регионарные метастазы и минимальные метастазы в лёгких, гистологически подтверждённая злокачественность I и II степени, длительная ремиссия в результате предшествующей гормонотерапии.

● Гормональные препараты, применяемые при метастазирующем раке молочной железы

● Больные в пременопаузе -тамоксифен, антагонисты люлиберина (например, леупролид ацетат), аминоглютетимид и гидрокортизон

● Больные в постменопаузе — тамоксифен, мегестрол ацетат, аминоглютетимид, высокие дозы эстрогенов (диэтилстильбэстрол), антагонисты люлиберина

● Эффективность тамоксифена более выражена у больных с ЭРц-позитивными опухолями и низка при ЭРц-негативных опухолях

● Гормональное лечение метастазирующего рака молочной железы

● Показания: подкожные метастазы, вовлечение в процесс лимфатических узлов, наличие плеврального выпота, метастазы в кости и нелимфогенные лёгочные метастазы. При метастазах в печень, лимфогенных метастазах в лёгкие, перикард и других опасных для жизни метастазах показана химиотерапия

● Больные с ЭРц-позитивными первичными опухолями положительно реагируют на гормональное лечение по меньшей мере в 30% случаев. Наличие в опухоли одновременно эстрогеновых и прогестероновых рецепторов повышает лечебный эффект до 75%

● Больные с неизвестным статусом гормональных рецепторов в опухолях могут реагировать на лечение гормонами при хорошо дифференцированных опухолях или при наличии интервала 1-2 года между появлением первичной опухоли молочной железы и развитием метастазов.

Особенности лечебных рекомендаций

● Наилучший прогноз — при внутрипротоковом раке молочной железы, т.к. эта опухоль неинвазивная (располагается только в протоках)

● Возможно проведение полной мастэктомии либо тилэктомии с последующим облучением, хотя подобный подход связан с увеличением риска развития вторичных опухолей молочной железы

● Предметом дискуссии остаётся целесообразность удаления подмышечных лимфатических узлов; большинство экспертов считают процедуру необязательной.

● Дольковый рак от situ. Больных с подобной неинвазивной формой рака отличает очень высокий риск развития инвазивного рака в обеих молочных железах. Лечение: двусторонняя мастэктомия или тщательное наблюдение и контроль за течением заболевания.

● I и II стадии рака. Можно проводить модифицированную радикальную мастэктомию либо лампэктомию с сохранением железы, подмышечную лимфаденэктомию и послеоперационную лучевую терапию.

● III стадия рака молочной железы. Выбор лечения определяет возможность резекции опухоли

● При операбельных опухолях необходимо проведение расширенной мастэктомии и лучевой терапии. Также можно проводить предоперационную и послеоперационную адъювантную химиотерапию

● При неоперабельных опухолях III стадии высока степень вероятности возникновения местных рецидивов и отдалённых метастазов; прогноз неблагоприятный

● Необходимо комбинированное лечение (хирургическое вмешательство, облучение, химиотерапия)

● В большинстве случаев активную комбинированную химиотерапию начинают сразу после биопсии для уменьшения опухолевой массы, облегчения местного лечения и разрушения отдалённых микрометастазов.