асимметрический синтез

АСИММЕТРИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ

способ получения оптически активных соед.; осуществляют с помощью реакций, в результате которых в молекуле исходного оптически неактивного соед. возникает хиральный элемент, гл. обр. асимметрический атом углерода (отсюда название), при этом в продуктах реакции оптич. изомеры (энантиомеры) содержатся в неравных количествах. В качестве исходных веществ используют прохиральные соед., т. е. такие, молекулы которых могут быть превращены в хиральные при замене лишь одного атома или одной группы атомов. Иногда под А.с. понимают возникновение нового хирального фрагмента в молекуле, уже имеющей элемент хиральности (см. стереоселективный синтез).

Достигается А. с. благодаря участию в нем асимметризующего агента, в зависимости от типа которого различают частичный и абсолютный А.с. Первый осуществляют с помощью вспомогат. оптически активных орг. веществ, второй — под действием асимметрич. физ. фактора, напр. при использовании в реакциях энантиоморфных кристаллов в качестве носителей катализаторов.

Эффективность А.с. оценивается оптич. выходом (в %), который равен отношению величины оптич. вращения продукта реакции к величине оптич. вращения целевого оптически чистого вещества, или по энантиомерной чистоте. Последняя характеризует состав оптически активного вещества и равна (в %) 100(R — S)/(R + S), где R и S — доли энантиомеров, определяемые с помощью газо-жидкостной хроматографии, ЯМР-спектроскопии и др. методами.

Идею А. с. впервые высказал Э. Фишер в 1894, а первые синтезы осуществили в нач. 20 в. В. Марквальд и А. Мак-Кензи. Оптич. выходы, однако, долгое время оставались очень небольшими. Сейчас А. с. — реальный путь получения оптически активных веществ.

Частичный асимметрический синтез. Обычно для проведения А. с. осуществляют реакцию вспомогат. оптически активного вещества с исходным прохиральным соед. либо со вторым компонентом реакции — реагентом (напр., магнийорг. соед.), в результате чего хиральный фрагмент молекулы вспомогат. вещества входит соотв. в молекулу исходного соед. или реагента. Если хиральный фрагмент молекулы вспомогат. вещества войдет в состав исходного прохирального соед., то в результате А. с. образуются неравные количества диастереомеров (диастереоселективный синтез), т. к. молекулы полученного соед. будут содержать два хиральных элемента. Для получения оптич. изомера проводят отщепление хирального фрагмента молекулы вспомогат. вещества от молекул диастереомеров. Будучи введенным в молекулу реагента, хиральный фрагмент молекулы вспомогат. вещества может и не войти в состав продукта реакции, а лишь содействовать образованию избытка одного из энантиомеров. Такой А. с. называют энантиоселективным. Осуществлены и др. виды энантиоселективных синтезов — превращения в присутствии оптически активных растворителей, а также гомог. и гетерог. катализаторов (асимметрич. катализ).

Объяснение механизма частичного А. с. основано на представлении о возможности образования диастереомерных переходных состояний с разл. энергиями. Реакция направляется преим. по энергетически более выгодному пути. При этом для получения высокого оптич. выхода достаточно небольших различий в энергиях переходных состояний. Так, если разница между энергиями составляет ок. 11 кДж/моль, оптич. выход достигает 98%.

А.с. оптически активных спиртов часто осуществляют восстановлением карбонильных соед. с помощью хиральных комплексов, образующихся при взаимодействии Li[AlH4] или Na[BH4] с оптически активными диаминами, аминоспиртами, диолами, углеводами [напр., с N-метилэфедрином, 1,4-бис-(диметиламино)-2,3-бутандиолом]. Так, алюмогидридный комплекс ( — )-N-метилэфедрина и N-этиланилина восстанавливает карбонильную группу бензальацетона с оптич. выходом до 98%. Действием дигидропиридиновых реагентов (формула I, R1-H или CH3, R2 — алкил; звездочкой обозначен хиральный радикал) осуществлены эффективные асимметрич. реакции восстановления кетогрупп. Высокие оптич. выходы достигаются при восстановлении карбонильных групп оптически активными пространственно затрудненными магнийорг. соед., напр.:

асимметрический синтез

асимметрический синтез. Рис. 2

Эффективное асимметрич. превращ. карбонильных соед. во вторичные или третичные спирты при действии металлоорг. соед. достигается также, когда хиральный остаток вспомогат. оптически активного вещества входит в состав субстрата или растворителя. Так, разработан синтез (с оптич. выходом до 87%) α-гидроксикислот (II) действием магний- или литийорг. соед. на субстраты, в которых группа C=O находится в молекуле оптически активного оксазолипового производного (III):

асимметрический синтез. Рис. 3

При взаимодействии бутиллития с бензальдегидом в присутствии хиральной добавки — пролинового производного формулы IV получают бутилфенилкарбинол с оптич. выходом 95%.

асимметрический синтез. Рис. 4

При алкилировании хиральных енолятов (V) и послед. гидролизе диастереомера (VI) образуются кислоты с оптич. выходом до 90%.

асимметрический синтез. Рис. 5

Высокие оптич. выходы достигаются и в др. реакциях карбонильных соед., напр. при альдольной и кретоновой конденсации. Широко используют в А. с. азометины, енамины, енгидразины, напр.:

асимметрический синтез. Рис. 6

Вспомогат. хиральными агентами в этих синтезах служат α-фенилэтиламин и некоторые др. амины, а также производные пролина; оптич. выход до 98%.

Превращ. карбонильной группы подчиняются правилам Прелога и Крама. Правило Прелога связывает конфигурацию вспомогат. оптически активного вещества — спирта, используемого для получения сложных эфиров α-кетокислот, с преимущественной конфигурацией хирального центра, образующегося при диастереоселективных реакциях указанных эфиров (VII) с металлоорг. соед. или при восстановлении :

асимметрический синтез. Рис. 7

В молекуле вспомогательного вещества (оптически активного спирта) Rб, Rcp и Rм — соответственно большой, средний и малый радикалы. Истолкование правила основано на допущении, что молекула эфира имеет плоскую, конформацию с трансоидным расположением групп C=O, Rм заслоняет кетогруппу, a Rб и Rср не лежат в плоскости молекулы:

асимметрический синтез. Рис. 8

В соответствии с правилом Прелога конфигурация образующегося асимметрии, центра определяется направлением подхода к нему заместителя R', который осуществляется со стороны Rср- меньшего из радикалов, не лежащих в плоскости молекулы. Правило предложено В. Прелогом в 1953.

асимметрический синтез. Рис. 9

Правило Крама связывает преимущественную конфигурацию асимметрии, центра, образующегося при диастереоселективных реакциях кетонов формулы VIII, с конфигурацией уже имеющегося в молекуле кетона асимметрии, центра. Кетон реагирует в конформации с трансоидным расположением Rб и группы C=O:

асимметрический синтез. Рис. 10

В соответствии с правилом Крама подход заместителя R', как и в слуиае правила Прелога, осуществляется со стороны меньшего из заместителей Rм. Правило Крама применяют для корреляции конфигураций спиртов, образующихся при восстановлении кетонов комплексными гидридами металлов, щелоиными металлами, амальгамой Na, а также при реакциях кетонов с металлоорг. соединениями. Правило предложено Д. Крамом в 1952.

Разработан ряд А.с. α-аминокислот, напр. из альдегидов по реакции Зелинского — Штреккера (с использованием оптически активного амина вместо NH3) или из хиральных дикетопиперазинов (синтезированных из глицина и хиральных аминокислот):

асимметрический синтез. Рис. 11

С помощью А. с. осуществлены разнообразные реакции присоединения по связям C=C, напр. реакция Михаэля, диеновый синтез, аминопалладирование, присоединение литийкупратов LiCuR2. Высокие оптич. выходы (до 100%) достигаются при гидроборировании с помощью моно- или дипинанилборанов (соотв. H2BR* или HBR2*), получаемых взаимод. В2H6 с (-)-пиненом, напр.:

асимметрический синтез. Рис. 12

Эпоксидированием алкенов в присутствии эфиров (+)-винной кислоты и Ti(OAlk)4 полуиают эпоксиды с оптии. выходом до 90–95%. Во многих А. с. хорошими вспомогат. реагентами оказались также сульфоксиды с хиральным атомом S, напр.:

асимметрический синтез. Рис. 13

Примеры А. с. в хиральных средах: в холестерин, жидких кристаллах (синтез транс-циклооктена из циклооктилтри-метиламмонийгидроксида), в краун-эфирах, содержащих в молекуле дигидроникотиновый фрагмент.

Важное место в А.с. занимает асимметрии, катализ, при котором асимметризующим агентом является катализатор. Различают след, виды асимметрии, катализа.

1) Межфазный катализ в присутствии оптически активных иетвертииных аммониевых оснований, получаемых из эфедрина, хинина и его аналогов. Однако в разл. реакциях (борогидридное восстановление кетонов, получение вицинальных дигалогенидов, циангидринов, сульфоксидов и др.), осуществленных этим способом, достигнуты лишь умеренные оптич. выходы.

2) Гетерог. катализ в присутствии металлов, модифицированных оптически активными соединениями. Высокие оптич. выходы (до 97%) достигнуты при восстановлении группы C=O метилацетоацетата и ацетилацетона над скелетным Ni, модифицированным (+)-винной кислотой с добавкой NaBr.

3) Гомог. катализ с использованием хиральных родиево-фосфиновых катализаторов — наиб. быстро развивающаяся область А.с. Чаще всего этот способ используют для полунения оптически активных ос-аминокислот гидрированием их предшественников — ациламиноакриловых кислот:

асимметрический синтез. Рис. 14

В качестве хиральных лигандов L* применяют дифосфины, для синтеза которых используют (+)-винную кислоту, L-гидроксипролин и др., напр.:

асимметрический синтез. Рис. 15

Результаты гидрирования определяются природой катализатора, строением и конфигурацией гидрируемого вещества (субстрата), растворителем, температурой реакции. Во мн. случаях достигается очень высокий оптич. выход. Так, асимметрич. гидрированием получено важное лекарственное средство леводопа [( — )-3-(3,4-дигидроксифенил)-b-аланин] с оптич. выходом, близким к 100%. С помощью родиево-фосфиновых и др. гомог. хиральных катализаторов проведены также и др. А.с. — реакции Гриньяра и Вюрца, гидросилидирование, гидроформилирование, еновый синтез.

Абсолютный асимметрический синтез осуществляют без участия оптически активного вспомогат. вещества, асимметризующее действие оказывает тот или иной физ. фактор. Например, в А. с., в которых носителями для катализатора (металлы, щелочи) служат энантиоморфные кристаллы (гл. обр. оптически активного кварца), роль асимметризующего агента выполняет кристаллич. решетка носителя. Этим способом осуществлены (хотя и с ничтожными оптич. выходами) термич. деструкция рацемич. спиртов, изомеризация пропиленоксида, гидрирование рацемич. пинена и α-фенилкоричной кислоты, цианэтилирование 2-метилциклогексанона. Механизм асимметризующего действия связан с неодинаковой адсорбируемостью энантиомеров на оптически активном кварце.

К абс. А. с. относятся также процессы под действием света с круговой поляризацией, напр., деструкция производных α- бром- и α-азидопропионовой кислот, синтез гелиценовых структур в нематич. жидких кристаллах, синтез (+)-винной кислоты гидроксилированием диэтилового эфира фумаровой кислоты под действием H2O2. Решающее значение для осуществления фотохим. абс. А. с. имеет эффект Коттона (см. хироптические методы), важной особенностью которого является неравенство коэф. поглощения правого и левого циркулярно-поляризованного света оптич. изомерами в области оптически активных полос поглощения (такое явление наз. круговым дихроизмом). Иными словами, один энантиомер сильнее поглощает одну компоненту циркулярно-поляризованного света, другой изомер — другую. Если, напр., освещать рацемат однородным (правым или левым) циркулярно-поляризованным светом, то один из энантиомеров будет поглощать световой энергии больше, чем другой, и тем самым в большей степени подвергаться хим. реакции (напр., разложению). Асимметризующее действие циркулярно-поляризованного света наблюдалось также в реакциях присоединения галогенов к триарилметильному радикалу и тринитростильбену.

На границе между А. с. и расщеплением рацематов находятся два способа получения оптически активных веществ — кинетич. расщепление и асимметрич. превращения (см. рацематы). С А. с. их объединяет то, что в этих процессах происходят хим. превращения, а с расщеплением рацематов — тот факт, что исходными веществами являются рацематы.

Лит.: Клабуновский Е.И., Стереоспецифический катализ, М., 1968; Моррисон Д., МошерГ, Асимметрические органические реакции, пер. с англ., М., 1973; Идзуми И., Таи А., Сгереодифференцирующие реакции, пер. с англ., М., 1979; Потапов В. М., Современный асимметрический синтез, в кн.: Итоги науки и техники, сер. Органическая химия, т. 4, М., 1984, с. 3–146.

В. М. Потапов

Источник: Химическая энциклопедия на Gufo.me


Значения в других словарях

  1. АСИММЕТРИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ — АСИММЕТРИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ — способ получения оптически активных соединений (см. Оптическая активность). Осуществляют с помощью реакций, в результате которых в молекуле исходного оптически неактивного соединения возникает элемент хиральности... Большой энциклопедический словарь