иммуноглобулины

ИММУНОГЛОБУЛИНЫ (Ig)

группа близких по хим. природе и свойствам глобулярных белков позвоночных животных и человека, которые обычно обладают свойствами антител, т. е. специфич. способностью соединяться с антигеном, который стимулирует их образование. И. продуцируются В-лимфоцитами и находятся либо в своб. виде в крови и некоторых др. жидкостях организма, либо в виде рецепторов на поверхностных мембранах клеток. Семейство И. у высших позвоночных включает в себя неск. классов; у человека их известно пять (G, М, A, D, Е). Классы И. делятся на подклассы. Молекулы И. симметричны. Они построены из "легких" (ок. 220 аминокислотных остатков) и "тяжелых" (450–600 аминокислотных остатков) полипептидных цепей (соотв. L- и Н-цепи), скрепленных дисульфидными связями и нековалентными взаимодействиями (см., напр., на рис. 1 схему строения IgG). В антителах человека обнаружено два вида легких цепей (( и λ) и пять видов тяжелых цепей (g, m, a, d и ε), отличающихся аминокислотной последовательностью. При обозначении И. в ниж. индексах греческих букв цифры показывают, сколько цепей содержится в молекуле. Тяжелые цепи, характерные для каждого из классов и подклассов И., содержат по одному или более олигосахаридному фрагменту.

_{Рис. 1. Схема строения иммуноглобулина G: 1 — легкая цепь; 2 — тяжелая цепь; 3 — гипервариабельные участки; 4 — шарнирная область; 5 — остаток олигосахарида; 6 — N-концы; 7 — С-концы; VL} и V_H — соотв. вариабельные домены легкой и тяжелой цепей; C_H1, C_H2 и C_H3 — постоянные домены тяжелой цепи; пунктиром обведены Fab- и Fc-фрагменты.

Легкие и тяжелые пептидные цепи каждого класса И. построены из двух осн. областей — вариабельной (имеет антител из-за вставок и делеций (потери одного из внутр. участков в сегментах); в среднем она равна у легких цепей 108, а у тяжелых 120 аминокислотным остаткам. Осн. различия между вариабельными областями антител разной специфичности сосредоточены в определенных положениях полипептидной цепи — т. наз. гипервариабельных участках; их четыре в тяжелых и три в легких цепях. Эти участки (за некоторыми исключениями) принимают участие в контакте с антигеном, что и определяет специфичность антител. Постоянные области цепей И. кодируются одним геном (для каждого класса и подкласса). Молекулы И. связанные с поверхностью лимфоцитов, имеют дополнит. гидрофобные "хвосты" на С-концах тяжелых цепей, которые встроены в мембраны клеток. Пептидные цепи И. и ряда белков клеточных мембран (антигены гистосовместимости, рецепторы для антигенов Т-лимфоцитов) по своей первичной структуре сходны между собой, что указывает на общее эволюционное происхождение всех этих белков. Отрезки легких и тяжелых цепей И. примерно в ПО аминокислотных остатков свернуты в относительно независимые компактные глобулы (домены), каждый из которых содержит один дисульфидный мостик; легкие цепи содержат два домена (вариабельный и постоянный), тяжелые — четыре или пять (в зависимости от класса И.), один из которых вариабельный. По данным рентгеноструктурного анализа, осн. тип укладки цепи в доменах соответствует антипараллельной β-структуре (см. белки). Посредине тяжелых цепей И. имеется т. наз. шарнирная область с межцепьевыми дисульфидными связями (у IgG и IgA между первыми и вторыми доменами; на рис. 1 — между C_Н1 и C_Н2), длины которых неодинаковы у разных подклассов этих белков. Шарнирная область чувствительна к протеолитич. ферментам. При расщеплении ими (напр., папаином) И. распадается на два идентичных Fab-фрагмента и один Fc-фрагмент. Fab-Фрагмент слагается из четырех доменов. Два из них принадлежат легкой цепи, два других — N-концу тяжелой цепи. Fab-Фрагменты сохраняют способность к связыванию с антигеном. Fc-Фрагмент состоит из четырех или шести доменов двух тяжелых цепей и определяет такие свойства И., как связывание им комплемента, возможность проникать через плаценту, присоединяться к клеткам и фиксироваться в коже. Благодаря высокой подвижности в шарнирной области, Fab- и Fc-фрагменты обладают определенной свободой вращения относительно друг друга. Такая гибкость позволяет молекулам И. оптимально присоединяться к антигенам, имеющим разное пространств. строение. Область, контактирующая с антигеном (паратоп, или активный, антигенсвязывающий центр), располагается на N-конце Fab-фрагментов; она представляет собой более или менее глубокую полость, стенки которой сформированы аминокислотными остатками гипервариабельных участков легкой и тяжелой цепей. У антител, связывающих белки и полисахариды, в полость может входить до 6–7 остатков аминокислот или моносахаров. У молекул IgG, IgD, IgE и IgA (молекула IgA построена подобно молекуле IgG) 2 активных центра, у молекул IgM — 10. Комплекс с антигеном образуется в результате нековалентных взаимод., характер которых может варьировать в зависимости от специфичности антитела. Сила связывания с антигеном увеличивается на неск. порядков, если молекула антитела реагирует сразу двумя (или более) областями связывания с неск. детерминантами одной молекулы антигена. Каждая молекула IgG (осн. класса И. у человека) состоит из двух идентичных легких и двух тяжелых цепей ((₂γ₂ или λ₂γ₂). При расщеплении папаином молекула IgG распадается на три части — два идентичных Fab-фрагмента и один Fc-фрагмент. Антитела IgM [((₂m₂)₅ или (λ₂m₂)₅] — эволюционно наиб. древние И.; они синтезируются на первых стадиях иммунной реакции. Их молекулы состоят из пяти субъединиц (рис. 2), напоминающих молекулу IgG и соединенных друг с другом дисульфидными связями (такие И. наз. полимерными).

_{Рис. 2. Упрошенная схема строения иммуноглобулина М: 1 — легкая цепь; 2 — тяжелая цепь; 3 — вариабельная область; 4 — постоянные области легкой и тяжелой цепей; 5 — J-цепь.}

Каждая молекула IgM имеет по одной J-цепи (мол. м. ок. 15000), которая присоединена дисульфидными связями к тяжелым цепям и участвует в образовании молекулы IgM из субъединиц. Для IgA [((₂α₂)_n или (λ₂α₂)_n] характерна способность проникать в разл. секреты слюну, молозиво, слезы, кишечный сок. В состав IgA кроме J-цепи входит также еще одна пептидная цепь с мол. м. ок. 60000 (т. наз. секреторный компонент), которая образуется в эпителиальных клетках и присоединяется к молекуле IgA дисульфидными связями. Молекулы минорных классов И. — IgD ((₂d₂ или λ₂d₂) и IgE ((₂ε₂ или λ₂ε₂) — по общей структуре сходны с молекулами IgG. Вместе с субъединицами IgM молекулы IgD чаще других И. обнаруживаются на поверхности В-лимфоцитов, где выполняют функции антигенных рецепторов. Молекулы IgE, расположенные на поверхности тучных и базофильных клеток, также являются рецепторами для антигенов. После присоединения к ним антигена (аллергена) происходит выбрасывание из этих клеток гистамина и серотонина, вызывающих аллергич. реакцию. На иммунизацию организм отвечает синтезом очень неоднородной популяции антител, молекулы которых могут сильно отличаться друг от друга по сродству к антигену. Такая неоднородность объясняется участием в иммунном ответе очень большой популяции В-лимфоцитов, каждый из которых синтезирует лишь одну разновидность молекул антител. С помощью техники гибридом (гибридные клетки, получаемые слиянием злокачественных и нормальных антителобразующих клеток лимфоцитов) удается получить в больших количествах однородные моноклональные антитела, которые широко используют в качестве высокоспецифич. реагентов для обнаружения, локализации и выделения разл. веществ, а также для диагностики и лечения некоторых заболеваний. Гомог. И. накапливаются в больших количествах в крови и моче больных при ряде злокачеств. поражений лимфоцитов (т. наз. миеломные И.). Выделение чистых И. проводится с помощью ионообменных смол с послед. гель-фильтрацией. Для мн. целей используют препараты миеломных И., особенно минорных классов. Антитела выделяют с помощью иммуносорбентов — фиксированных на нерастворимых носителях (напр., целлюлозе) антигенов. Обнаружение и количественное определение И. разных классов проводят иммунологич. методами с помощью соответствующих антисывороток. Для определения количества антител используют методы преципитации (иммунная реакция осаждения антигена антителом), агглютинации (взаимод. антитела с двумя клетками), нейтрализации бактерий и вирусов и др. Широкое распространение получают радиоиммунные и ферментно-иммунные методы, обладающие исключительно высокой чувствительностью и позволяющие определять очень малые количества антител (или антигенов) в смесях с др. веществами.

^{Лит.: Незлин Р. С., Строение и биосинтез антител, М., 1972; Иммуноглобулины, под ред. Г. Литмена и Р. Гуда, пер. с англ., М., 1981; Структура и функции антител, под ред. Л. Глинна и М. Стьюарда, пер. с англ., М., 1983; Незлин Р. С., Биологические мембраны, т. 4, М., 1987, с. 341–65; Иммунология, пер. с англ., т. 1, М., 1987.}

_{Р. С. Незлин}