канцерогенные вещества

КАНЦЕРОГЕННЫЕ ВЕЩЕСТВА (канцерогены, онкогенные вещества)

хим. соед., увеличивающие частоту возникновения злокачеств. опухолей. Среди К. в. условно различают агенты прямого и непрямого действия. К первым относят высокореакционные соед. (этиленоксид и его производные, азотистые иприты и др.), способные непосредственно реагировать с биополимерами (ДНК, РНК, белки). Непрямые К. в. сами по себе инертны и превращаются в активные соед. при участии ферментов клетки — напр., монооксигеназ, катализирующих включение одного атома кислорода в молекулу субстрата. В результате образуются вещества, которые реагируют с биополимерами. Так, метаболич. активация непрямого К. в. N-нитрозодиметиламина (НДМА), вызывающего опухоли у мн. видов животных, осуществляется по схеме:

Образующийся при этом диазогидроксид способен алкилировать биополимеры клетки, в т. ч. нуклеоф. центры оснований ДНК. Предполагают, что при этом наиб. важная мишень — гуанин, алкилирование которого по атому О в положении 6 приводит к возникновению мутаций (см. также ст. Мутагены). Мутации возникают в процессе репарации (восстановления) ДНК, если вырезанный эндонуклеазами поврежденный участок восстанавливается с ошибками (напр., в результате изменения первоначальной последовательности нуклеотидов), которые копируются при репликации (самовоспроизведении ДНК) и, зафиксировавшись таким образом, передаются в ряду клеточных поколений. Если такие структурные изменения происходят в протоонкогене (нуклеотидной последовательности ДНК, обусловливающей злокачеств. трансформацию клетки), то это приводит к превращению его в онкоген и синтезу мутантных регуляторных белков, осуществляющих отдельные стадии злокачеств. трансформации клетки. То же самое может происходить в результате вызванных К. в. изменений в расположении генов в геноме (напр., при транслокации гена С-тус в область активно транскрибируемых иммуноглобулиновых генов при лимфоме Бёркитта ). Возникновение онкогенных мутаций — стадия инициации канцерогенеза (превращения нормальной клетки в опухолевую), а вызывающие канцерогенез агенты наз. канцерогенами-инициаторами. Дальнейшие изменения клетки на пути злокачеств. превращения вызывают промоторы канцерогенеза, которые обусловливают нарушения межклеточного взаимод., клеточного обмена, приводят клетку в состояние фенотипически выраженной опухолевой трансформации и к развитию опухоли. Первичный опухолевый узел прогрессирует в осн. в результате клеточного отбора, изменяя свои свойства в зависимости от разл. воздействий (гормональных, химиотерапевтических) чаще всего в сторону дедифференцировки и уменьшения зависимости от регуляторных воздействий организма. Наиб. изученными промоторами кожного канцерогенеза являются некоторые производные дитерпенов, печеночного — фенобарбитал (5-фенил-5-этил-2,4,6-пиримидинтрион) и некоторые хлорорг. соед., в толстой кишке — желчные кислоты. Подавляющее большинство К. в. обладает как инициирующей, так и промотирующей активностью и относятся к "полным" К. в. Мн. К. в. обладают выраженной органотропностью (способностью индуцировать опухоли в определенных органах), которая м. б. обусловлена распределением К. в. в организме и особенностями их метаболизма в клетках разных органов. Так, напр., 2-нафтиламин и бензидин вызывают у человека рак мочевого пузыря, винилхлорид — ангиосаркомы печени, асбест — мезотелиомы плевры и брюшины. В эксперименте опухоли кожи вызывают полициклич. ароматические углеводороды (напр., 1,2-бензопирен, 9,10-диметил-1,2-бензоантрацен), опухоли печени — производные флуорена (напр., 2-ацетиламинофлуорен, формула I): некоторые азосоединения (напр., 3-метил-4'-диметиламиноазобензол), микотоксины (напр., афлатоксин B₁), опухоли кишечника — производные гидразина (напр., диметилгидразины). Отмечена видовая специфичность действия мн. К. в. Так, 2-ацетиламикофлуорен — К. в. для крыс, но не для морских свинок, афлатоксин B₁ обнаруживает высокую активность в организме крыс и радужной форели, но малоактивен для мышей.

Согласно данным международного агентства по изучению рака (МАИР), в 1985 насчитывалось 9 производств. процессов и 30 соед., продуктов или групп соед., безусловно способных вызывать опухоли у человека. Еще 13 веществ рассматриваются как агенты с весьма высокой вероятностью канцерогенного риска для человека. К безусловным К. в. относятся: азатиоприн, или имуран (см. иммуномодулирующие средства); противоопухолевые средства (некоторые из них в настоящее время не используются) — циклофосфан (II), хлорбутин (III), милеран CH₃S(O₂)O(CH₂)₄OS(O₂)CH₃, мелфалан L-n-[(ClCH₂CH₂)₂N]C₆H₄CH₂CH(NH₂)COOH; комбинация противоопухолевых препаратов, включающая прокарбазин n-[(CH₃)₂CHNHC(O)]C₆H₄CH₂NHNHCH₃.HCl, азотистый иприт, винкристин (алкалоид, содержащийся в растении барвинок розовый) и преднизолон (IV); обезболивающие средства, содержащие фенацетин п-C₂H₅OC₆H₄NHC(O)CH₃; смесь эстрогенов [пиперазиниевая и Na-соль эстрона (V) и Na-соль эквилина (VI)]; винилхлорид; диэтилстильбэстрол [n-HOC₆H₄С(C₂H₅)=]₂; иприт; метоксазолен (VII) в сочетании с УФ облучением; бензол; 2-нафтиламин; N,N-бис-(2-хлорэтил)-2-нафтиламин; треосульфин [CH₃S(O)₂OCH₂CH(OH)]₂; 1,1'-дихлордиметиловый эфир; бензидин; 4-аминобифенил; мышьяк и его соед.; хром и некоторые его соед.; каменноугольный деготь; пек, получаемый из этого дегтя; нефтяные масла; сланцевые масла; сажа; асбест; табачный дым; жвачка, содержащая листья бетеля и табака; жевательный табак. К условным К. в. для человека относят: акрилонитрил, некоторые афлатоксины, 1,2-бензопирен, бериллий и его соед., диметил- и диэтилсульфат, никель и некоторые его соед., прокарбазин, о-толуидин, фенацетин, азотистые иприты, креозот и гидрооксиметалон (VIII). Повыш. частота возникновения злокачеств. опухолей наблюдается на предприятиях по газификации угля, очистке никеля; производству аурамина (диарилметановый краситель); при подземной добыче гематита (красного железняка) в шахтах, загазованных радоном; в резиновой, мебельной и обувной промышленностях; при производстве кокса и изопропилового спирта с использованием H₂SO₄. В быту К. в. поступают в организм человека с продуктами курения табака, которые вызывают рак мн. локализаций (в первую очередь рак легкого), с выхлопами двигателей внутр. сгорания, дымовыми выбросами отопит. систем и пром. предприятий, микотоксинами, загрязняющими продукты питания при неправильном их хранении, и т. д. Показана возможность синтеза в желудке человека канцерогенных нитрозаминов из вторичных аминов и нитритов. Эндогенные К. в. образуются в организме при нарушении обмена некоторых аминокислот, в частности триптофана и тирозина, которые могут превращаться соотв. в канцерогенные 3-гидроксикинуренин [2-амино-3-гидрокси-1-(2-амино-3-карбокси-1-оксопропил)бензол] и 3-гидроксиантраниловую (2-амино-3-гидроксибензойную) кислоту. Действие К. в. может быть существенно ослаблено с помощью витаминов (рибофлавина, аскорбиновой кислоты, витамина Е), β-каротина (каротиноид), микроэлементов (солей Se и Zn), ряда др. хим. соед. (напр., тетурама, некоторых стероидов).

^{Лит.: Шабад Л. М., Эволюция концепций бластомогенеза, М., 1979; Итоги науки и техники. Сер. Онкология, т. 15. Химический канцерогенез. М., ВИНИТИ, 1986; IARC monographs on the evaluation of the carcinogenic risk of chemicals to humans. Suppl., v. 4 Chemicals, industrial processes and industries associated with cancer in humans, Lyon, 1982 (IARC Monographs, v. 1 to 29); Valinio H. [a.o.], "Carcmogenesis", 1985, v. 6, № 11, p. 1653–65.}

_{Г. А. Белицкий}