органический синтез

ОРГАНИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ

раздел орг. химии, в котором рассматриваются пути и методы искусств. создания орг. соед. в лаб. и пром. масштабах. Широко применим в лаб. условиях (гл. обр. для исследоват. целей) и в промышленности (см. основной органический синтез, тонкий органический синтез).

Успешное развитие О. с. началось после разработки теории хим. строения (см. органическая химия) и накопления сведений о химических свойствах орг. соед. (2-я пол. 19 в.). С этого времени О. с. как осн. источник новых орг. соед. играет фундам. роль в становлении орг. химии как науки и в ее дальнейшем развитии, обеспечивая постоянно расширяющийся круг изучаемых объектов. Развитие О. с. в 20 в., особенно в последние десятилетия, характеризуется все возрастающим вниманием к синтезу прир. соед. и их аналогов, значит. укреплением методич. базы (созданием надежных синтетич. методов), началом создания самостоят. теории О. с. Осуществление синтеза сложнейших прир. соед. (напр., хлорофилла, витамина В12, биополимеров), создание материалов с необычными свойствами (напр., т. наз. металлов органических) показывает, что для современного О. с. практически не существует неразрешимых задач.

В статье рассмотрены вопросы, касающиеся планирования О. с.,т. е. выбора оптим. пути получения соед. с заранее заданной структурой. Конкретные методы синтеза-образование новой связи C—C, введение функц. групп и др. изложены в статьях, посвященных реакциям (напр., алкилирование, Арбузова реакция, диеновый синтез, нитрование).

Обычно синтез целевого соед. осуществляют из относительно простых и доступных (т. е. выпускаемых промышленностью) исходных веществ. Как правило, при синтезе сложных веществ путь от исходных соед. к целевому разбивается на ряд этапов (стадий), на каждом из которых происходит образование одной-двух связей (фрагментов) будущей молекулы или подготовка к образованию таких связей.

Осуществление О. с. сопряжено с решением двух осн. вопросов: 1) разработка общего плана синтеза, т. е. выбор оптим. исходных соед. и последовательности стадий, ведущих кратчайшим путем к целевому продукту (стратегия синтеза); 2) выбор (или разработка новых) синтетич. методов, обеспечивающих возможность построения необходимой связи в определенном месте собираемой молекулы (тактика синтеза).

Основу тактики О. с. составляют различные синтетич. методы, каждый из которых представляет собой стандартную совокупность одной или неск. реакций и приемов выделения продуктов, которые обеспечивают возможность построения или разрыва определенного типа связи (или связей), необходимой для синтеза целевого соединения. Важные характеристики эффективного синтетич. метода — общность (слабая зависимость результата от конкретных особенностей структуры исходных соед.), селективность (участие в осн. реакциях метода лишь определенных функц. групп) и высокие выходы продуктов. Типичным примером эффективного синтетич. метода может служить синтез олефинов по Виттигу (реакции 1–3) из алкилгалогенидов и карбонильных соед.:

органический синтез

органический синтез. Рис. 2

Осн. методы О. с. можно разбить на три группы: 1) конструктивные, ведущие к образованию новых связей C—C, назначение которых-построение скелета будущей молекулы (напр., реакция Гриньяра, реакция Фриделя — Крафтса, цикло-присоединение); 2) деструктивные, ведущие к разрыву определенных связей C—C с целью удаления той или иной группировки из молекулы после того, как ее роль в синтезе сыграна (напр., декарбоксилирование, периодатное окисление диолов); 3) методы трансформации функц. групп. Последнее важно для введения в молекулы исходных или промежут. соед. функц. групп и их защиты (см. защитные группы), требующихся для осуществления очередной конструктивной реакции, а на заключит. стадиях синтеза-для введения необходимых функц. групп в целевое соединение.

Методы трансформации функц. групп (напр., превращ. спиртов в алкилгалогениды, простые и сложные эфиры, карбонильные соед. и обратные им превращения) хорошо разработаны. Это позволяет говорить о синтетич. эквивалентности функц. групп и целых фрагментов молекул, если они легко взаимопревращаемы. Например, при синтезе замещенных бензиловых спиртов (4 и 5) и алкиларилов (4 и 6) введение в молекулу арена ацильного остатки (4) в синтетич. плане эквивалентно введению органический синтез. Рис. 3-гидроксиалкильного или алкильного остатка, поскольку карбонильная группа в про-межут. кетоне легко м. б. восстановлена до спиртовой (5) или до CH2-звена (6):

органический синтез. Рис. 4

Принцип синтетич. эквивалентности позволяет использовать практически весь арсенал существующих реакций для сборки целевой структуры почти независимо от конкретного распределения (или отсутствия) в ней функц. групп; напр., наращивание углеродной цепи путем алкилирования моно-замещенных ацетиленидов можно рассматривать как метод синтеза цис-олефинов, легко получаемых из дизамещенных ацетиленов путем частичного гидрирования.

Рассмотрение вопросов синтетич. эквивалентности привело к введению в О. с. понятия "синтон", под которым подразумевают реальные или нереальные (виртуальные) частицы, присоединение которых к субстрату соответствует введению в него определенной (обычно достаточно крупной и распространенной в орг. соед.) группы. Синтон-понятие абстрактное, описывающее в символич. виде результат к.-л. синтетич. операции. Ему должен соответствовать тот или иной реагент (реагенты), участвующий в реальной реакции. Так, напр., записанной на синтонном языке реакции (7), ведущей к карбоновым кислотам, соответствуют реальные реакции (8 и 9), в которых синтетич. эквивалентом синтона COOH выступает CN (записывается COOHорганический синтез. Рис. 5 CN), синтона R+-ал-килгалогенид или алкилсульфонат (R+ органический синтез. Рис. 6 RX):

органический синтез. Рис. 7

Представление о синтонах широко используют для решения тактич. и стратегич. задач в ретросинтетическом анализе. При этом целесообразно осуществлять разборку (на схемах символорганический синтез. Рис. 8) целевой молекулы таким образом, чтобы она вела к наиб. "распознаваемым" (т. е. хорошо разработанным и употребительным) синтонам. Так, напр., целесообразным путем ретросинтетич. анализа карбоновых кислот может служить разборка (а), ведущая к рассмотренным выше синтонам, либо разборка (б), ведущая к синтонам I и II:

органический синтез. Рис. 9

Реагентами, эквивалентными синтонам I и II, могут служить соотв. металлоорг. соед. III и CO2, а реальными реакциями, отвечающими такой разборке, — реакции 10 и 11:

органический синтез. Рис. 10

Использование синтонного подхода в поиске оптим. путей синтеза позволяет в значит. мере формализовать (свести к набору некоторых руководящих правил) выбор пути О. с., основывавшийся ранее гл. обр. на личном опыте и интуиции исследователя. Синтонный подход позволяет иногда прийти чисто логич. путем к решениям эвристич. характера. Последнее связано гл. обр. с использованием "переполяризованных" синтонов, в которых вводимый в молекулу фрагмент характеризуется необычной, парадоксальной, с точки зрения обычных представлений орг. химии, полярностью или структурой. Примером может служить ретросинтетич. анализ альдегидов (12), ведущий к электроф. синтону R+, синтетич. эквиваленты которого традиционны, и "парадоксальному" синтону CH=О. Последний м. б. реализован путем использования его синтетич. эквивалента-метилен-дитиоацеталя (IV), включение которого в последовательность реакций (13) обеспечивает возможность генерирования карб-аниона (V) и получение целевого альдегида:

органический синтез. Рис. 11

Таким образом, последовательность реакций (13) эквивалентна первоначальной парадоксальной разборке (12).

Наряду с традиц. синтетич. методами, обеспечивающими сборку одной связи в молекуле, большую роль играют методы, в которых реакция или последовательность реакций обеспечивает образование неск. связей и одновременно сборку крупного мол. фрагмента, как, напр., в аннелировании по Робинсону (см. Робинсона — Манниха реакция). Поскольку методы такого типа позволяют решать не только частные тактич. задачи, но и вопросы целостного построения ключевого элемента структуры конечного продукта, их принято относить к числу стратегических.

При разработке стратегии сложного О. с. используют неск. разл. подходов. В логич. отношении наиб. простой из них состоит в последоват. ретросинтетич. разборке связей, входящих в целевую молекулу таким образом, чтобы в итоге выйти к подходящим исходным соединениям. Каждый шаг такой разборки должен приводить к распознаваемым синтонам, с тем чтобы обратная операция (сборка соответствующей связи в реальном синтезе) была обеспечена эффективным синтетич. методом. Для любой более или менее сложной орг. молекулы можно написать множество ретросинтетич. схем, построенных на таком принципе. Это же справедливо и для большинства промежут. соед., возникающих на каждом шаге ретросинтетич. анализа. В результате строится "древо" решений, выбор оптим. пути в котором требует глубокого анализа. Исследование теоретич. основ О. с. направлено, в частности, на создание методов отсечения наим. перспективных вариантов и поиск наиб. плодотворных. В этих исследованиях ключевое место занимает понятие стратегии, связи, т. е. такой связи, с разборки которой целесообразно начинать ретросинтетич. анализ (для целевых и промежут. соед.). Сформулирован ряд принципов выбора стратегич. связи, формализованных до такой степени, что на их основе появилась возможность создания программ для ЭВМ с целью осуществления ретросинтетич. анализа в т. наз. компьютерном синтезе. Однако такой подход имеет ряд недостатков. Один из них состоит в том, что молекула в этом случае рассматривается как сумма ковалентных связей, т. е. без учета специфики, присущей конкретной структуре как целому.

Тщательный же анализ такой специфики (второй путь планирования О. с.) позволяет в ряде случаев находить неожиданные эвристич. решения, обеспечивающие высокую эффективность синтеза. Пример такого решения трехста-дийный синтез прир. производных циклопентаноидов (14), осуществленных Г. Мета и А. Редди в 1981:

органический синтез. Рис. 12

Третий принцип планирования состоит в выборе той или иной стратегич. реакции как ключевой стадии синтеза (напр., построение присущего целевому соед. углеродного скелета) с послед. ретросинтетич. "подгонкой" целевой структуры к продукту этой реакции. Несмотря на то что такой путь обычно сопряжен с включением в схему синтеза ряда дополнит. стадий (введения, удаления или защиты функц. групп), он нередко обеспечивает высокую эффективность схемы в целом, поскольку позволяет в одну-две стадии решить осн. стратегич. задачу синтеза. Так, в кратчайшем из известных на сегодня синтезе стероидов (его разработали Р. Фанк и К. Фольгардт в 1980) задача создания полициклич. скелета решается с помощью трех стратегич. реакций, выполняемых в одном реакц. сосуде без выделения промежут. продуктов (схема 15):

органический синтез. Рис. 13

"Болевая точка" многостадийного синтеза — низкий выход целевого продукта. При среднем выходе на стадию У общий выход на n стадий составляет Yn = Yn.

Поэтому важно при планировании сложного синтеза минимизировать число стадий и выбирать наиб. эффективные синтегич. методы для его осуществления.

Др. путь повышения общего выхода — использование т. наз. конвергентных схем синтеза. При традиц. подходе сборка сложной молекулы из фрагментов Аi осуществляется путем последоват. усложнения исходного субстрата в соответствии с "линейной" схемой (16):

органический синтез. Рис. 14

В отличие от такого приема, конвергентные схемы синтеза предполагают параллельную сборку укрупняющихся мол. блоков и заключит. сборку целевой молекулы из двух крупных блоков по схеме типа (17):

органический синтез. Рис. 15

Для такой полностью конвергентной схемы зависимость общего выхода от числа стадий имеет вид органический синтез. Рис. 16 , что обусловливает значительно более слабую зависимость Yn от числа стадий (см. также табл.).

ЗАВИСИМОСТЬ ВЫХОДА КОНЕЧНОГО ПРОДУКТА (В %) ОТ ЧИСЛА СТАДИЙ (средний выход одной стадии 80%)

таблица в процессе добавления

Конвергентные схемы имеют также др. преимущества перед линейными: возможность разобщения сходных функц. групп по разным ветвям схемы, в результате чего значительно упрощаются задачи обеспечения селективности реакций (см. региоселективность и региоспецифичность); возможность одновременной проработки разл. ветвей схемы, а также внесения необходимых изменений в те или иные участки схемы без нарушения общего стратегич. замысла. Осуществимость конвергентного пути синтеза строится на использовании реакций, обеспечивающих возможность сборки молекул из крупных блоков, что, наряду с синтонным подходом, в значит. мере обусловило успехи О. с. (синтез хлорофилла, витамина В12, полинуклеотидов и др.) и перевод многих чисто препаративных синтезов в промышленные (напр., синтез стереоидных гормонов и простагландинов).

Лит.: Чижов О. С., Чижов А О., Рациональное планирование сложного органического синтеза, М., 1986; Бочков А Ф , Смит В А., Органический синтез, М., 1987.

А. Ф. Бочков

Источник: Химическая энциклопедия на Gufo.me