Шёгрена болезнь
Шёгрена боле́знь
(Н. S.С. Sjögren, шведский офтальмолог, 1899—1986)
системное аутоиммунное заболевание, относящееся к диффузным болезням соединительной ткани: характеризуется поражением многих секретирующих эпителиальных (экзокринных) желез, главным образом слюнных и слезных. Выделяют также синдром Шегрена (поражение слезных желез с развитием сухого кератоконъюнктивита и слюнных желез), сопутствующий ревматоидному артриту, диффузным болезням соединительной ткани, гепатобилиарным заболеваниям и другим аутоиммунным болезням.
Болезнь Шегрена развивается преимущественно у женщин в возрасте 20—50 лет, реже наблюдается у детей.
Этиология неизвестна. Большинство исследователей рассматривают Ш. б., как следствие иммунопатологических реакций на вирусную инфекцию, предположительно ретровирусную.
Однако прямых доказательств вирусной этиологии заболеваний пока не получено.
Патогенез. Наиболее признанной является гипотеза аутоиммунного генеза Ш. б., в пользу которой свидетельствует частое обнаружение у больных как органоспецифических (к эпителию протоков слюнных желез и поджелудочной железы, париетальным клеткам желудка, тиреоглобулину и др.), так и органонеспецифических аутоантител (например, ревматоидные и антинуклеарные факторы). Случаи Ш. б. у однояйцовых близнецов, значительное распространение в семьях больных Ш. б. других аутоиммунных нарушений, а также повышенная частота антигенов гистосовместимости DR3 и В8 у больных Ш. б. указывают на генетическую детерминированность заболевания. Предполагается, что первоначально снижается активность Т-супрессорных лимфоцитов, что приводит к увеличению активности Т-хелперов и хронической стимуляции В-лимфоцитов.
Патологическая анатомия. Основным и патогномоничным морфол. признаком Ш. б. является лимфоплазмоклеточная инфильтрация паренхимы секретирующих желез. Во многих случаях эта инфильтрация обнаруживается в других органах и тканях, принимает генерализованный характер с вовлечением в процесс мышц (миозит), желудочно-кишечного тракта (панкреатит и атрофический гастрит), легких (лимфоцитарный интерстициальный пневмонит), почек (интерстициальный нефрит), сосудов (периферический васкулит) и др., что сопровождается разнообразными клиническими проявлениями. Вовлечение в процесс системы мононуклеарных клеток приводит к развитию у 4—5% больных Ш. б. злокачественных лимфопролиферативных заболеваний, преимущественно В-клеточных лимфом.
Клиническая картина. Клинические проявления Ш. б. можно разделить на железистые и внежелезистые. Железистые симптомы обусловлены поражением секретирующих эпителиальных желез, характеризующимся главным образом их гипофункцией. Постоянным клиническим признаком поражения слезных желез при Ш. б. является сухой кератоконъюнктивит (см. Ксерофтальмия), связанный со снижением секреции слезной жидкости. Больные жалуются на ощущения жжения, «царапины» и «песка» в глазах. Нередко отмечаются зуд век, покраснение, скопление вязкого белого отделяемого в углах глаз. Позднее появляются светобоязнь, сужение глазных щелей и снижение остроты зрения. Резкое снижение или полное отсутствие слезовыделения ведет к развитию глубокого ксероза роговицы, ее помутнению и образованию точечных инфильтратов. Нередко присоединяется вторичный бактериальный конъюнктивит. Увеличение слезных желез при Ш. б. встречается редко. Грозным осложнением сухого кератоконъюнктивита является изъязвление инфильтратов, которое может привести к образованию гнойных язв и перфорации роговицы.
Вторым обязательным и постоянным признаком Ш. б. служит поражение слюнных желез с развитием хронического паренхиматозного Паротита. Для него характерны Ксеростомия и увеличение слюнных желез. Нередко еще до появления этих признаков отмечаются сухость красной каймы губ, заеды, стоматит, увеличение регионарных лимфатических узлов, множественный (часто пришеечный) кариес зубов. Примерно у половины больных отмечаются рецидивирующее течение паротита, у некоторых больных после очередного обострения околоушные железы остаются постоянно увеличенными, вызывая характерное изменение овала лица. Пальпация околоушных желез бывает безболезненной или малоболезненной. Увеличение подчелюстных, подъязычных и небных слюнных желез встречается редко. В начальной стадии болезни сухость во рту появляется только при физической нагрузке и волнении. В выраженной стадии сухость во рту становится постоянной, сопровождается потребностью запивать сухую пищу, желанием увлажнить рот во время разговора. Слизистая оболочка полости рта становится ярко-розовой, легко травмируется. Свободной слюны мало, она пенистая или вязкая. Язык сухой, губы покрыты корочками, отмечаются явления ангулярного стоматита (см. Заеда), глоссита, может присоединяться вторичная инфекция, в т.ч. грибковая и вирусная. Характерно наличие множественного пришеечного кариеса зубов (Кариес зубов). Поздняя стадия проявляется резкой сухостью полости рта, невозможностью говорить, проглатывать пищу, не запивая ее жидкостью. Губы у таких больных сухие, в трещинах, слизистая оболочка полости рта с явлениями ороговения, язык складчатый, сосочки его атрофичны, свободная слюна в полости рта не определяется. Наблюдается частичная или полная адентия вследствие прогрессирования кариеса зубов.
Сухость носоглотки с образованием сухих корок в носу, в просвете слуховых труб может приводить к временной глухоте и развитию отита. Сухость глотки, а также голосовых складок обусловливает осиплость голоса. Развивается субатрофический (или атрофический) ринофаринголарингит. Частыми осложнениями являются вторичные инфекции — синуситы, рецидивирующие трахеобронхиты и пневмонии.
Поражение апокриновых желез наружных половых органов наблюдается примерно у 1/3 больных Ш. б. Слизистая оболочка влагалища гиперемирована, сухая, атрофичная, нередко больных беспокоят жгучие боли и зуд. Частым признаком Ш. б. является сухость кожи. Потоотделение может быть снижено.
Изменения системы пищеварения при Ш. б. чисты и разнообразны. Дисфагия обусловлена наличием ксеростомии, а также в ряде случаев гипокинезией пищевода. У многих больных развивается хронический строфический гастрит с выраженной секреторной недостаточностью, клиническим проявлением которого является синдром желудочной диспепсии (тяжесть и дискомфорт в эпигастрии после еды, отрыжка воздухом, тошнота, снижение аппетита). Реже наблюдаются боли в эпигастральной области. Прослеживается прямая зависимость между степенью ксеростомии и угнетением секреторной функции желудка. Патология желчных путей (хронический холецистит) и печени (персистирующий гепатит) наблюдается у большинства больных. Имеются жалобы на тяжесть и боли в правом подреберье, горечь во рту, тошноту, плохую переносимость жирной пищи. Вовлечение в процесс поджелудочной железы (панкреатит) проявляется болевым и диспептическим синдромами. Клинические признаки поражения кишечника (колит) выражены обычно неярко, но присутствуют у большинства больных Ш. б.
Внежелезистые проявления Ш. б. очень разнообразны, им свойственна системность. Артралгии, небольшая скованность по утрам, рецидивирующий неэрозивный (т.е. без костной деструкции на рентгенограммах) артрит мелких, реже крупных суставов и болевые сгибательные контрактуры встречаются примерно у 2/3 больных. Признаки полимиозита (миалгии, умеренная мышечная слабость, незначительное повышение уровня креатин-фосфокиназы в крови) наблюдаются у 5—10% больных. Исключительно редко может развиться тяжелый миозит.
У большинства больных Ш. б. отмечается регионарная лимфаденонатия увеличение подчелюстных, шейных, затылочных, надключичных лимфатических узлов), а у 1/3 больных лимфаденопатия носит генерализованный оактер. В последних случаях нередко выявляются гепато- и спленомегалия. Частота появления этих симптомов возрастает при наличии васкулита и развитии злокачественной лимфопролиферации (псевдолимфом, В-клеточных лимфом и макроглобулинемии Вальденстрема). Различные поражения дыхательных путей наблюдаются у 50% больных. Сухость в горле, першение и царапанье, сухой кашель и одышка являются наиболее частыми жалобами. Одышка чаще свидетельствует о поражении легочной паренхимы (интерстициальная пневмония и интерстициальный фиброз). Сравнительно редки при Ш. б. наблюдаются рецидивирующие сухие и выпотные плевриты.
У 20—30% больных отмечаются различные поражения почек, чаще канальцевого аппарата: канальцевый ацидоз, генерализованная аминоацидурия и фосфатурия с развитием в некоторых случаях нефрогенного диабета. Следствием канальцевого ацидоза могут быть остеомаляция, нефрокальциноз и гипокалиемия, приводящая к мышечной слабости. Значительно реже наблюдается диффузный гломерулонефрит. Тяжелые формы гломерулонефрита с развитием почечной недостаточности могут отмечаться у больных Ш. б. с криоглобулинемией.
У 1/3 больных Ш. б. наблюдается Рейно синдром, чаще стертые ею формы. Васкулит при Ш. б. характеризуется поражением сосудов мелкого и среднего калибра. Рецидивирующая гипергаммаглобулинемическая и криоглобулинемическая пурпура наблюдается примерно у 1/4 больных. Мелкоточечные геморрагические высыпания чаще появляются на коже голеней, однако со временем «поднимаются» выше и могут обнаруживаться на коже бедер, ягодиц и живота. Высыпания сопровождаются зудом, болезненным жжением и повышением температуры кожи в пораженной области. У больных с длительно рецидивирующей гипергаммаглобулинемической пурпурой обычнее развивается гиперпигментация кожи вследствие отложения гемосидерина. Тяжелые формы васкулита с развитием множественных язвенно-некротических изменений кожи конечностей, туловища и лица, образованием длительно незаживающих язв и возникновением гангрены отмечаются у больных с рецидивирующей криоглобулинемической пурпурой. Для нее характерно появление высыпаний по типу пузырьков и пустул с геморрагическим содержимым.
У части больных Ш. б развиваются признаки периферической полиневропатии, чаще со снижением чувствительности в дистальных отделах конечностей по типу «носков» и «перчаток», онемением и другими парестезиями. Реже встречаются невриты лицевого и тройничного нервов. Исключительно редко может развиться тяжелый полиневрит. У больных Ш. б. отмечается поливалентная аллергия, чаще на лекарства (антибиотики, сульфаниламиды, новокаин), а также на химические вещества и пищевые продукты.
Диагноз. В поликлинических условиях целесообразно учитывать различные сочетания следующих симптомов: 1) артралгии или (реже) неэрозивный артрит мелких суставов кистей; 2) рецидивирующий паротит и постепенное увеличение слюнных желез; 3) сухость слизистой оболочки полости рта (носоглотки) и быстрое развитие множественного, преимущественно пришеечного, кариеса зубов; 4) рецидивирующий хронический конъюнктивит; 5) синдром Рейно; 6) стойкое увеличение СОЭ (свыше 30 мм/час); 7) гипергаммаглобулинемия (свыше 20%); 8) наличие ревматоидного фактора в крови (титр более 1/80). Хотя ни один из этих признаков, взятый по отдельности, не является специфичным для Ш. о., наличие 4-х и более признаков позволяет в 80—90% случаев заподозрить и в дальнейшем с помощью специальных методов исследования подтвердить диагноз Ш. б.
Диагностика Ш. б. базируется на одновременном выявлении характерного поражения глаз и слюнных желез в сочетании с типичными иммунологическими нарушениями. Критериями сухого кератоконъюнктивита является снижение слезовыделения, которое можно оценить с помощью пробы Ширмера (смачивание слезами полоски фильтровальной бумаги, помещенной в конъюнктивальный мешок, менее чем на 10 мм за 5 мин); паренхиматозного паротита —обнаружение полостей при сиалографии или снижение секреции слюны (менее 2,5 мл за 5 мин) после рассасывания аскорбиновой кислоты или очагово-диффузная лимфоплазмоклеточная инфильтрация ткани слюнных желез по данным биопсии. Характерными иммунологическими нарушениями при Ш. б. являются наличие ревматоидных и (или) антинуклеарных факторов, а также Ro/La антиядерных антител в крови. Достоверный диагноз Ш. б. может быть поставлен при одновременном наличии сухого кератоконъюнктивита и паренхиматозного паротита, а также исключении других диффузных болезней соединительной ткани (системная красная волчанка и др.), ревматоидного артрита и аутоиммунных заболеваний печени и желчных путей.
Дифференциальный диагноз при Ш. б. проводят с ревматоидным артритом, системной красной волчанкой, аутоиммунными заболеваниями печени и желчных путей в сочетании с синдромом Шегрена. Для Ш. б., несмотря на длительное существование артралгии, в отличие от ревматоидного артрита (Ревматоидный артрит) не характерно наличие стойкого артрита и деформаций суставов, на рентгенограммах не обнаруживаются признаки эрозивного поражения суставов; артрит при Ш. б. обычно полностью исчезает на 2—3 день после назначения небольших доз кортикостероидов. Для системной красной волчанки (Красная волчанка) характерны эритематозные высыпания на лице в виде «бабочки», эндокардит, экссудативный серозит, нефротический синдром, наличие в крови ЛЕ-клеток и др. При хроническом активном гепатите (Гепатиты), билиарном циррозе печени (Цирроз печени), в отличие от Ш. б., нарушения функциональных проб печени являются постоянным признаком, в крови обнаруживаются маркеры вируса гепатита В, в материале, полученном при биопсии печени, выявляются присущие этим заболеваниям морфологические изменения.
Лечение. Основное место в лечении Ш. б. принадлежит кортикостероидам и цитостатическим иммунодепрессантам (хлорбутин, циклофосфан). В начальной стадии заболевания, при отсутствии признаков системных проявлений и умеренных нарушениях лабораторных показателей целесообразно длительное лечение преднизолоном в малых дозах (5—10 мг в день). Параллельно проводят симптоматическую терапию офтальмологических, стоматологических, гастроэнтерологических и других проявлений заболевания. Местная терапия сухого кератоконъюнктивита направлена на преодоление гиполакримии, улучшение регенерации эпителия роговицы и конъюнктивы, предотвращение вторичной инфекции и др. Для лечения гиполакримии назначают инстилляции раствора метилцеллюлозы. полиглюкина, гемодеза, изотонического раствора натрия хлорида и др. Частота инстилляции зависит от тяжести поражения органа зрения (от 3 до 12 раз в день). С целью защиты роговицы применяются лечебные мягкие контактные линзы. Для профилактики вторичной инфекции используют растворы фурацилина (в разведении 1:5000), 0,25% раствор левомицетина, 10% раствор сульфацил-натрия и др. Уменьшению вязкости прекорнеального слоя способствует применение трипсина, хемотрипсина (2 мг на 10 мл изотонического раствора натрия хлорида), фибринолизина и лекозима. С целью воздействия на регенерацию эпителия роговицы и конъюнктивы инстиллируют цитраль с рибофлавином, закладывают на ночь 0,5% тиаминовую, 10% метилурациловую, солкосериловую мази.
Терапия хронического сиаладенита направлена на преодоление гипосаливации, укрепление стенок протоков слюнных желез, профилактику обострений сиаладенита, улучшение регенерации эпителия слизистой оболочки полости рта и борьбу с вторичной инфекцией. С целью нормализации трофики и секреции слюнных желез используют новокаиновые блокады. В случаях обострения хронического паротита (и для профилактики его рецидивов) применяют аппликации 10—30% раствора димексида. В случаях развития гнойного паротита в протоки слюнных желез вводят антибиотики и местно назначают противогрибковые препараты (нистатин, леворин, нистатиновая мазь). Для уменьшения проницаемости протоков используется внутривенное или внутримышечное введение препаратов кальция. Ускорить эпителизацию слизистой оболочки полости рта и красной каймы губ при возникновении эрозий и трещин удается с помощью масел (шиповника, облепихи), солкосериловой и метилурациловой мазей, а также обработки слизистой оболочки рта препаратом ЭНКАД (активные дериваты нуклеиновых кислот). Антибактериальными свойствами обладает также декаминовая карамель. При сухости слизистой оболочки носа применяют частые аппликации изотонического раствора натрия хлорида (с помощью турунд). Сухость влагалища уменьшается при использовании калиево-йодистого желе. При сухости трахеи и бронхов рекомендуется длительный прием бромгексина (8—16 мг 3 раза в сутки в течение 2—3 мес.). При наличии симптомов хронического гастрита с секреторной недостаточностью в течение длительного времени проводят заместительную терапию (соляная кислота, натуральный желудочный сок пепсидил). Недостаточность панкреатической секреции требует приема панзинорма, фестала курсами по 2—3 мес. или постоянно, проводится также лечение солкосерилом (по 2 мл внутримышечно два раза в день в течение 15—30 дней). В выраженной и поздней стадии заболевания, значительных изменениях лабораторных показателей целесообразно добавление к преднизолону хлорбутина (2—4 мг в день). Такая схема может быть использована и при лечении больных в начальной стадии заболевания, но имеющих выраженные иммунологические нарушения. При наличии системных проявлений, независимо от стадии заболевания, преднизолон и хлорбутин используются в значительно более высоких дозах (в зависимости от тяжелых системных проявлений). Миозит, псевдолимфа, альвеолярный легочный фиброз, гломерулонефрит требуют назначения внутрь 30—60 мг преднизолона и 4—8 мг хлорбутина в день. Наиболее эффективным методом лечения многих самых сильных системных проявлений Ш. б. (васкулита, особенно цереброваскулита выраженного миозита, выпотного серозита, гломерулонефрита, полиневрита и аутоиммунной гемолитической анемии) является пульс-терапия высокими дозами преднизолона и циклофосфата (1000 мг 6-метилпреднизолона в день внутривенно капельно в течение 3-х дней и однократно 1000 мг циклофосфана). В последующем назначают средние дозы преднизолона (30—40 мг в день) и хлорбутина (4—6 мг в день) или циклофосфана (по 200 мг внутримышечно 2 раза в месяц).
У больных Ш. б. с криоглобулинемией, у которых отмечается язвенно-некротический вас-кулит, гломерулонефрит или полиневрит, наиболее эффективны экстракорпоральные методы лечения (плазмаферез, криофильтрация, криосорбция) в сочетании с пульс-терапией кортикостероидами и циклофосфаном.
Прогноз для жизни благоприятный. При своевременно начатом лечении удается замедлить прогрессирование заболевания, восстановить трудоспособность больных. Поздно начатое лечение приводит обычно к быстрому развитию тяжелых офтальмологических, стоматологических, а также системных проявлений заболевания и инвалидности. Прогноз менее благоприятный у больных Ш. б. с криоглобулинемией и в случаях развития злокачественных лимфопролиферативных заболеваний.
Профилактика направлена на предупреждение обострений и прогрессирования заболевания. Она предусматривает раннюю диагностику и своевременно начатую адекватную терапию. Некоторые больные нуждаются в ограничении физических нагрузок и нагрузок на органы зрения, исключении аллергизирующих воздействии. Больным противопоказана вакцинация, с большой осторожностью должны применяться тепловые процедуры. Необходимы санация полости рта и своевременное протезирование зубов.
Библиогр.: Насонова В.А. и Астапенко М.Г. Клиническая ревматология, с. 209, М., 1989.
